El Síndrome de Costello (FCS) es un raro, y complejo desorden del desarrollo que clínicamente se superpone con el Síndrome de Noonan y el Síndrome Cardio Cutáneo Esquelético (CFC).

Los problemas en la infancia incluyen dificultades para comer, retraso del desarrollo, con ligero a moderado desarrollo, y retraso en el crecimiento. 

Típicamente, los síntomas faciales son groseros con frente ancha, epicantos doblados, labios y lóbulos de las orejas gruesos.

Aproximadamente el 63% de los pacientes tienen malformaciones cardiovasculares, mas comúnmente la estenosis pulmonar, cardiomiopatia hipertrofica y taquiarritmia. 

También presentan predisposición a manifestar tumores benignos de piel (papiloma) alrededor de la boca, nariz y ano.

Del 10 al 15% de los pacientes desarrollaran tumores malignos como rabdomiosarcoma, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, y carcinoma transicional de hígado. 

Otros síntomas pueden incluir piel laxa, acanthosis nigricans, anormalidades musculoesqueleticas, deterioro visual, reflujo gastroesofagico y anomalías endocrinas, incluyendo retraso puberal y osteoporosis.

Se ha demostrado que el 82%-92% de los pacientes con Síndrome de Costello tienen una mutación germinal en el gen HRAS en el cromosoma 11p13.3, que codifica para un miembro de la superfamilia de las pequeñas proteínas de unión GTP.

Las mutaciones resultan en un aumento de la función mediante la activación constitutiva de las señales en los mecanismos de control y diferenciación celular. 

En el Síndrome de Costello el análisis se realiza en dos tiers. El Tier1 incluye la secuenciación del exon 2, y sus exon/intron terminales, donde hasta el día de la fecha han sido encontradas la mayor cantidad de las mutaciones del gen HRAS. 

Si no se encuentra una mutación, se realiza la secuenciación de los otros exones codificantes para el gen HRAS esperando que revele alguna mutación remanente, es decir que se realiza el Tier 2.

Utilizando este abordaje de 2 tiers, se espera poder identificar aproximadamente el 95% de las mutaciones del gen HRAS.